Venezuela, 29 de Agosto de 2008

Año 2008, Volumen 58 - Número 1
Año 2008, Volumen 58
Número 1


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Artículos Generales
El efecto quimioprotector del té y sus compuestos

Elvira González de Mejía
Department of Food Science and Human Nutrition, University of Illinois, Urbana-Champaign.

RESUMEN
El efecto quimioprotector del té y sus compuestos
El té es una bebida consumida mundialmente desde tiempos ancestrales con el propósito de mejorar la salud. Entre sus componentes principales estan los polifenoles conocidos como flavonoides, cuyos principales representates son las catequinas y las teaflavinas. Varios estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de té verde podría prevenir el cáncer en humanos. De manera similar, estudios con animales demuestran que el cáncer de próstata y de mama pueden reducirse por la ingesta de té verde. Se ha demostrado que, a través de diversos mecanismos de acción, los polifenoles constituyentes del té presentan actividad antioxidante y anticarcinogénica, proporcionando así múltiples beneficios a la salud. Es importante caracterizar mejor los componentes del té, estudiar su biodisponibilidad y su biotransformación in vivo, y efectuar estudios clínicos de sus principales compuestos activos.

Palabras clave: Té, polifenoles, antioxidantes, epigalocatequina galato, efecto quimioprotector.

SUMMARY
The chemo-preventive effect of tea and its components
Tea has been consumed worldwide since ancient times to maintain and improve health. Its main active components are a type of polyphenols known as flavonoids, which include catechins and theaflavins. Several epidemiological studies suggest that the consumption of green tea could prevent cancer development in humans. Likewise, animal studies have shown that green tea consumption may inhibit the development of prostate and breast cancer. It has been shown that, through several mechanisms, tea polyphenols present antioxidant and anticarcinogenic activities, thus affording several health benefits. It is important to better characterize tea components, to study their bio-availability and bio-transformation in vivo and to conduct clinical studies of its main active compounds.

Key words: Tea, polyphenols, antioxidants, epigallocatechin gallate, chemopreventive effect.


INTRODUCCION
El té es una de las bebidas de mayor consumo en el mundo (1). Varios estudios científicos le han atribuído a esta bebida diversas propiedades preventivas y terapéuticas (2,3). Por ejemplo, el té presenta varios efectos protectores para combatir enfermedades cardiovasculares, la hipertensión renal y la diabetes. Asimismo, presenta un efecto protector hacia la piel y los ojos, un efecto antiartrítico, antiviral, anti-bacteriano, y anticarcinogénico (4). Los polifenoles del té pueden además inhibir la activación de carcinógenos y aumentar su eliminación.

Generalidades del té: composición y biodisponibilidad
El té se obtiene a partir de la infusión de las hojas secas de Camellia sinensis, un miembro de la familia de las Tesaceas. Generalmente, se encuentra en forma de un árbol o un arbusto, el cual puede llegar a alcanzar una altura de 9 metros, pero se poda para mantener una altura de 0.6 a 1.5 metros cuando se utiliza como cultivo. El follaje es usualmente muy denso, ya que cuenta con miles de hojas ovaladas de color verde obscuro, las cuales se cosechan antes de madurar. Aquellas hojas que son cosechadas después de un período más largo se consideran de menor calidad. El té puede ser clasificado en tres grupos principales, dependiendo de su proceso de manufactura: té verde, té negro y té oolong. Las hojas del té verde se hornean al vapor para inactivar a las enzimas que provocan la oxidación de los polifenoles. Las hojas del té negro son trituradas y expuestas a una humedad muy alta para inducir la oxidación aeróbica de los polifenoles, un proceso conocido también como fermentación. El té oolong se obtiene después de un período corto de fermentación (1).

Los compuestos activos del té son los flavonoides, un tipo de polifenoles que poseen propiedades anitoxidantes muy potentes (5), e incluyen polifenoles de los grupos catequina (té verde) y teaflavina (té negro) (6). Los flavonoides se encuentran de manera natural en las plantas. El contenido de flavonoides del té depende directamente del tipo de té y de su método de preparación. Generalmente, una taza de té negro, preparado con 2.5 g de hojas de té, contiene alrededor de 200 mg de flavonoides (7,8). En estudios con modelos animales, se ha demostrado que el extracto de té verde puede mejorar la salud muscular al reducir o retardar la necrosis del músculo, por medio de un mecanismo antioxidante (9). En ratas, el té negro ha demostrado varios efectos protectores que actúan para inhibir la peroxidación lipídica, causada por oxidantes como el tetracloruro de carbono (CCl4), en el hígado, los riñones y los testículos (10). Estos mecanismos protectores se deben en parte a las propiedades antioxidantes del té, ya que éste atrapa a los radicales libres producidos por la presencia del CCl4 (10). Se ha concluido que el té es una fuente significativa de flavonoides polifenólicos que presentan actividad antioxidante muy potente in vitro e in vivo.

Por otro lado, se ha encontrado que los flavonoides del tipo galato (como la epigalocatequina galato y las teaflavinas con galato) actúan sobre moléculas claves en la regulación del crecimiento celular, y, más especificamente, sobre las rutas metabólicas relacionadas a la angiogénesis (11). Estos son otros mecanismos de acción de los componentes del té que van mas allá de sus propiedades antioxidantes.

Warden et al. (12) comprobó la biodisponibilidad de las principales catequinas del té negro en personas que lo consumieron a lo largo del día. Después de consumir una dieta baja en flavonoides durante cinco días, los sujetos del estudio ingirieron una preparación de té negro que contenía 15.48, 36.54, 16.74 y 31.14 mg de epigalocatequina (EGC), epicatequina (EC), epigalocatequina galato (EGCG) y epicatequina galato (ECG) respectivamente, cada dos horas (0, 2, 4 y 6 horas). Se observó que las concentraciones de las catequinas en el plasma incrementaron significativamente con respecto al control (P < 0.05). Las concentraciónes de EGC, EC, y EGCG presentaron sus valores más altos en el plasma después de 5 h y la ECG depués de 24 h. La excreción urinaria de EGC y EC, incrementó en relación al control (P < 0.05). Aproximadamente 1.68% de las catequinas consumidas se encontraron en el plasma, la orina o las heces, y la biodisponibilidad de las catequinas con galato fue menor que aquella de las catequinas sin galato. Aunque las catequinas demostraron ser biodisponibles, estas fueron absorbidas en cantidades relativamente pequeñas en comparación a las cantidades ingeridas.

Por otro lado, también es importante reconocer que los polifenoles interfieren con la absorción de ciertos compuestos en la dieta. Por ejemplo, presentan una afinidad alta hacia proteínas ricas en prolina, como la caseína, la leche, la gelatina, y las proteínas en la saliva (13), lo cual puede reducir su digestibilidad y aumentar la excreción del nitrógeno en humanos (13). La formación de complejos polifenol-proteína sucede solamente en moléculas accesibles a proteínas solubles (14).

De igual manera, los polifenoles del té interactúan facilmente con los iones metálicos de transición y forman complejos insolubles como sucede con el hierro. El enlazamiento con el hierro en el tracto gastrointestinal inhibe significativamente su absorción (14,15). El té negro inhibe dicha absorción más que el té verde. Este proceso de enlace afecta solamente al hierro no-hemínico, y el efecto de inhibición puede ser reducido al consumirse ácido ascórbico (16). Cabe aclarar que no se ha observado un efecto adverso en individuos con dietas balanceadas. Sin embargo, se ha notado una prevalencia de anemia en poblaciones con una ingesta baja en hierro (16). El proceso por medio del cual el té inhibe la absorción de hierro incluye la formación de complejos entre el grupo galoilo, principalmente, y el hierro (17). La relación molar entre los flavonoides y el hierro es directamente dependiente del pH; la relación varía entre 1:1 con pH 2, 2:1 con pH 5.5, y 3:1 con pH 8.0 (7). En aquellas poblaciónes con dietas inadecuadas, o en individuos con un requerimiento de hierro elevado (niños), el té puede reducir significativamente la disponibilidad de hierro no-hemínico e inducir deficiencia de hierro. Esto sucede especialmente cuando la dieta no contiene cantidades adecuadas de ácido ascórbico (18). Por lo tanto, se recomienda a los individuos vegetarianos consumir té solo entre comidas, ya que el hierro obtenido de fuentes vegetales no es tan biodisponible como el de fuentes animales, y el efecto de enlazamiento con los fenoles del té podría reducir aún más las cantidades de hierro disponibles en su dieta. Al igual, se ha observado una inhibición en la absorción de zinc en ratas; los resultados con cobre son inconclusos. Los polifenoles también pueden interferir con la biodisponibilidad de sodio y de aluminio, pero no con el manganeso, el calcio o el magnesio (14).

En general se sabe poco sobre la digestión, la absorción y el metabolismo del té en humanos y estos aspectos podrían resultar temas interesantes de estudio.

Los flavonoides del té
La estructura química de los flavonoides polifenólicos tiene un impacto directo sobre sus propiedades biológicas, como su biodisponibilidad, su actividad antioxidante, su interacción con enzimas y con receptores celulares, y con la velocidad y el grado de su absorción intestinal. La Figura 1 muestra las estructuras químicas de los flavonoides más comunes en extractos de té (1) y la Tabla 1 ilustra los principales componentes del té verde y del té negro (19). La distribución de flavonoides en el té verde es de 90% de catequinas y 10% de flavonoles. En cambio, como resultado del proceso de fermentación, las catequinas del té se polimerizan, lo cual provoca la formación de teaflavinas y tearubiginas. Por lo tanto, la distribución de flavonoides en el té negro es de 30% de catequinas, 47% de tearubiginas, 13% de teaflavinas, y 10% de flavonoles. De esta manera, una diferencia importante entre el té verde y el té negro es que el primero no contiene teaflavinas. La Tabla 2 muestra algunos de los componentes flavonoides de los tés verde y negro (4). Otros compuestos, no mencionados en esta tabla, son las proantocianidinas y los compuestos volátiles (linalool, delta-cardineno, geraniol, nerolidol, alfa-terpineol, cis-jasmone, indol, beta-ionone, 1-octanal, indol-3-carbinol, beta-cariofileno). El porcentaje de catequinas en el extracto de té verde es de 46.80% de EGCG, 13.54% de ECG, 7.24% de GCG, 8.07% de EC, 2.28% de EGC, 2.46% de GC, 1.28% de CG, 2.22% de catequina, y < 0.3% de cafeína (20).

FIGURA 1
Estructura química de los principales flavonoides del té



*Adaptado de Yang et al. (1).

TABLA 1
Prinicipales componentes del té (% del peso de sólidos)
 

Té verde

Té negro

Catequinas

30-42

3-10

Teaflavinas

-

2-6

Polifenoles sencillos

2

3

Flavonoles

2

1

Otros polifenoles

6

23

Teanina

3

3

Amino ácidos

3

3

Péptidos/proteínas

6

6

Acidos orgánicos

2

2

Azúcares

7

7

Otros carbohidratos

4

4

Cafeína

3-6

3-6

Potasio

5

5

Otros minerales/ceniza

5-8

5-8
*Adaptado de Balentine et al. (19)

TABLA 2
Componentes flavonoides del té

Peso seco (%)

 

 Té verde

Té negro

Catequinas1

30-42

10-12

Teaflavinas2

  

3-6

Tearubígenos

  

12-18

Teogalina

2-3

  

Flavonoles3

5-10

6-8

Metilxantinas4

7-9

8-11

Amino Ácidos5

4-6

  

Ácidos Orgánicos6

2

  
*Adaptado de Dufresne y Farnworth (4).

1 Principales componentes: epigalocatequina galato, epicatequina galato, galocatequina galato, epicatequina, epigalocatequina, galocatequina, catequina.
2 Principales componentes: teaflavina-3-galato, teaflavina-3’-galato, teaflavina-3,3’-digalato.
3 Principales componentes: quercetina, campferol, rutina.
4 Principales componentes: cafeína, teobromina, teofilina.
5 Principales componentes: teanina.
6 Principales componentes: ácido caféico, ácido quínico, ácido gálico.

Existen varios métodos, en la literatura científica, para el análisis de flavonoides en diferentes tés (21-27). Un método simple, rápido y preciso utiliza HPLC en gradiente con metanol y agua ligeramente acidificada, con una columna C18 de fase reversa y un detector de arreglo de diodos (28). A pesar de que varios estudios in vitro y con animales han enontrado que los flavonoides son metabolizados en el tracto gastrointestinal, no existen suficientes procedimientos analíticos para monitorear la formación de productos metabólicos de quercetina en la orina de humanos (29).

Para poder entender más claramente el impacto de los polifenoles sobre la salud humana, es importante conocer la naturaleza química de los principales polifenoles en la dieta, las cantidades ingeridas, su biodisponibilidad y los factores que controlan dicha biodisponibilidad (30). Los escasos estudios sobre biodisponibilidad demuestran que la cantidad de polifenoles intactos en la orina varían de un compuesto fenólico a otro (31). La mayor parte (75-99%) de los polifenoles ingeridos no se encuentran en la orina. Esto implica que no se absorbieron a través de la barrera gástrica, o bien que se absorbieron y fueron excretados por medio de la bilis, o que fueron metabolizados por la flora intestinal (16). Aherne y O’Brien (32) efectuaron una revisión interesante de los estudios publicados sobre la absorción y el metabolismo de flavonoles en humanos. Estos autores concluyen que el consumo diario de flavonoides en general es difícil de estimar, debido a que los valores dependen de la evaluación exacta de los hábitos alimentarios y de su contenido en alimentos.

Capacidad protectora del té y sus componentes
Recientemente se ha demostrado que el té verde, y en particular la EGCG, inhiben de manera efectiva el crecimiento de células cancerosas, sin afectar el crecimiento de las células normales. Por ejemplo, Fujimoto et al. (33) sugieren que el extracto de té verde puede contribuír a la prevención del cáncer de pulmón, ya que EGCG o ECG inhiben el desarrollo de células pulmonares cancerosas, a través de la inducción de células apoptósicas. Al igual, Das et al. (34) descubrieron que el té verde inhibe el crecimiento de tumores y previene la metástasis, con una reducción significativa en la peroxidación en el suero de ratones. Se cree que la inhibición en la proliferación celular y la inducción de apoptosis en el tracto digestivo, son los mecanismos reponsables de producir los efectos quimioprotectores que actúan sobre el cárcer de colon inducido quimicamente (35-37). Zhang et al. (38) descubrieron que los tés verde, negro y oolong inhiben la proliferación de líneas celulares hepáticas en ratas. Feng et al. (39) sugieren que ciertos antioxidantes, como los polifenoles tipo quercetina, inhiben la producción de radicales libres en la mitocondria. Sin embargo, los antioxidantes polifenólicos derivados del té no inhiben la peroxidación lipídica in vivo en humanos (40). La biodisponibilidad y la biotransformación de los polifenoles del té son factores clave que pueden limitar la actividad quimioprotectora in vivo.

A lo largo de la última década, varios estudios epidemiológicos y de casos controlados han encontrado una relación directa entre la ingesta de té, en particular de té verde, y un menor riesgo de desarrollar cáncer en humanos (41,42). Así también los estudios clínicos sugieren un posible efecto benéfico del consumo de té sobre la incidencia de cáncer de mama, esófago, pulmón, estómago, colon, riñón, próstata, piel y mucosa oral (2). Asimismo, en base a los resultados de estudios in vitro e in vivo con animales, se sabe que los polifenoles del té muestran ciertos efectos benéficos para la salud durante la mayoría de las etapas del desarrollo de cáncer (43-48). Se cree que esto es debido a su capacidad de actuar directamente sobre ciertos carcinógenos.

El té verde en polvo también ha demostrado actividad antiproliferativa e hipolipídica sobre células hepáticas (49). Takada et al. (50) encontraron recientemente que las células cancerosas del tracto bilial humano mostraron una supresión significativa en su crecimiento y una capacidad de invasión reducida debido al tratamiento con EGCG, dependiente de la dosis.

Smith y Dou (51) demostraron que el polifenol epigalocatequina inhibe el proceso de replicación de ADN y, por lo tanto, induce la apoptosis de celulas leucémicas. La epigalocatequina inhibe la incorporación de [3H]-timidina en las células humanas Jurkat T, HL-60 y K562, e inhibe el progreso de la fase S a la fase G2. La inducción de la apoptosis en las células cancerosas por parte de la epigalocatequina sucede posteriormente a la inhibición del progreso de la fase S.

El té induce enzimas como la glutatión S-transferasa, la UDP glucuronosil-transferasa, la NADPH-quinona oxidoreductasa, y las enzimas antioxidantes, las cuales contribuyen con la eliminación de los compuestos carcinogénicos (48).

Metz et al. (52) demostraron que el extracto de té verde suprime la formación de lesiones preneoplásicas inducidas quimicamente en el colon de ratas. La EGCG y la EGC también inhibieron el crecimiento de células cancerosas del colon humano, por lo que se considera que pudieran ser considerados como agentes terapéuticos, siempre y cuando su capacidad de absorción oral y su estabilidad en el plasma se puedan mejorar a través de modificaciones químicas (53). Al igual, Jia y Han (35) demostraron que el té verde inhibe el crecimiento de tumores del colon, inducidos quimicamente en ratas, debido principalmente a la inhibición en la proliferación celular y la inducción de la apoptosis en las criptas intestinales.

Hayakawa et al. (54) demostraron que las fracciones con un peso molecular elevado en el té verde, negro y oolong inducen la apoptosis en las células humanas monoblásticas leucémicas U937, gracias a su capacidad de inhibir la proliferación celular. Estas fracciones de té también indujeron la apoptósis en las células cancerosas MKN-45 del estómago humano. Gupta et al. (55) demostraron que por medio de una infusión oral de fracciones polifenólicas aisladas del té verde, se inhibió el desarrollo del cáncer de próstata en ratones, lo cual aumentó su sobrevivencia. Las dosis ingeridas, equivalen a 6 tazas de té verde al día, logrando la inhibición casi total de la metástasis.

A pesar de que existen pocos estudios epidemiológicos sobre la relación flavonoides-cáncer y algunos son aún controversiales, se ha sugerido un efecto protector. Por otro lado, los efectos benéficos son más claros en modelos de tumorogénesis con animales y los estudios in vitro han contribuído con el conocimiento de su mecanismo de acción. Lamentablemente, los resultados de estudios en humanos no son concluyentes.

Tés de hierbas
Cientos de tés procedentes de hierbas son vendidos actualmente en diversas presentaciones, incluyendo mezclas de raíces, hojas, semillas, corteza, y otras partes de arbustos y de árboles (56). En México, por ejemplo, el extracto acuoso obtenido de las hojas secas de Ardisia compressa ha sido utilizado eficazmente como un medicamento popular en contra de varios males del hígado, incluyendo el cáncer. A. compressa es una planta de la familia Myrsinaceae que crece en la costa del Pacífico Mexicano. En nuestro laboratorio, hemos demostrado los efectos protectores del extracto de hojas secas de A. compressa sobre la genotoxicidad, la citotoxicidad, y el daño oxidativo inducido por benomilo y por 1-nitropireno en hepatocitos de rata (57,58). Se cree que esto es posible gracias a ciertos mecanismos enzimáticos antioxidantes relacionados con los diferentes constituyentes que se encuentran en el extracto acuoso. Varias fracciones aisladas de A. compressa mostraron un efecto inhibidor hacia las topoisomerasas I y II, lo cual presenta la posibilidad de que varios compuestos del extracto sean quimioprotectores (59). Su nivel de compuestos fenólicos (16.79 ± 1.22 mg/g de hojas secas), está de acuerdo a lo encontrado en la literatura para otros tés (60). Igualmente, los estudios in vivo demostraron los efectos inhibitorios del extracto de A. compressa, los cuales suprimen la formación y el crecimiento de tumores hepáticos (datos aún no publicados).

Mecanismos de acción
Numerosos mecanismos han sido propuestos para explicar la actividad anticarcinogénica del té verde y sus componentes, pero ninguna parece universal para todos los tipos de cáncer (61). El equilibrio entre las enzimas de la fase I, las cuales activan la angiogénesis, y las enzimas detoxificantes de la fase II es muy importante para determinar el riesgo de desarollar cáncer y el efecto protector de la ingesta de té (62). Varios estudios han confirmado el efecto inductor del té en la expresión de las enzimas detoxificantes de la fase II (63) y el efecto de los polifenoles de té sobre la apoptosis (64). Este último efecto sucede sin daño a las células epiteliales normales por medio de la intervención de un ciclo de regulación celular mediado por p57 (65). Algunos otros mecanismos de acción propuestos incluyen la regulación del efecto androgénico sobre algunos órganos (66), la inhibición de la angiogénesis por medio de una restricción en la actividad proteolítica (67) y la escasez de nutrientes y de oxígeno en las células (68-70). Recientemente también se ha informado que el consumo de té produce una reducción en la actividad de la ornitina descarboxilasa, la cual es responsable de catalizar el proceso regulatorio de la biosíntesis de las poliaminas, relacionado con la proliferación celular y la carcinogénesis (71). Otra observación importante ha sido la de Jankun et al. (72), quienes encontraron que el té verde inhibe la actividad de la enzima uroquinasa, crucial para el crecimiento del cáncer. Puede agregarse a esta lista el hecho de que la EGCG interactúa con varios eventos celulares mediados por las metaloproteinasas (factores de crecimiento angiogénico) en células cancerosas y crea un mecanismo para la expresión de las propiedades inhibitorias del cáncer (73). Algunos otros mecanismos moleculares propuestos como posibles rutas quimioprotectoras del té incluyen la inducción de la apoptosis y la terminación del ciclo celular por medio de las catequinas, la inhibición de los factores de transcripción NF-kB y AP-1 (involucrados en la inflamación y en la sobrevivencia de las células cancerosas) (74) y la disminución en la actividad de la tirosina quinasa (75).

Los inhibidores de topoisomerasas del ADN constituyen una familia nueva de agentes anticarginogénicos con actividad clínica comprobada en humanos (76). Al igual, se ha demostrado que la EGCG inhibe la topoisomerasa I, mas no la topoisomerasa II, en varias líneas de células cancerosas del colon humano. Ferguson (77) ha logrado aclarar el papel de los polifenoles en la estabilidad del genoma y sugiere la necesidad de efectuar estudios sobre el papel inhibitorio de los fenoles sobre las enzimas topoisomerasas II y sus posibles implicaciones a la salud.


CONCLUSIONES
El uso futuro del té y de sus componentes como sustancias nutracéuticas y funcionales es muy prometedor. Es posible que los tés que se cultivan en differentes localizaciones geográficas o durante diferentes épocas del año tengan un efecto farmacológico diferente, probablemente relacionado con el contenido fenólico de las hojas. La mayoría de los estudios existentes indican que el té tiene efectos antioxidantes y quimioprotectores. Los polifenoles presentes en té pueden modular muchos procesos biológicos en las células tales como el crecimiento, las transformaciones malignas, la metástasis y la apoptosis. Con respecto a cuestiones prácticas, y teniendo en cuenta las concentraciones apropiadas de flavonoides para la salud, una persona debería consumir aproximadamente 1 litro de té al día con un nivel estimado de 150 mg de epigalocatequin galato. Este nivel de ingesta se puede incorporar a la dieta regular. Sin embargo, la relación efecto-dieta debe ser estudiada más a fondo, al igual que los constituyentes activos y los mecanismos protectores del té. La pregunta sobre los beneficios reales del té a la salud humana y su régimen de consumo más adecuado continúa siendo motivo de estudio científico. Igualmente, es importante identificar cuales otros compuestos en el té, además de los aquí mencionados, tienen un efecto quimioprotector.


AGRADECIMIENTOS
Agradezco la valiosa ayuda editorial del Sr. Luis Antonio Mejia, Jr.


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Recibido: 22/08/2002
Aceptado: 03/02/2003

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